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生物类似药如何走进美国:FDA审评思路分析

生物类似药如何走进美国:FDA审评思路分析

八月底,FDA终于批准了第三个生物仿制药。原研药为去年全球销售额达到95亿美元的自身免疫治疗药物恩利(Enbrel,安进)。

 

  此前,由于美国生物类似药审批速度缓慢而备受业界诟病。与之相对应,欧盟生物类似药审批过程更加顺畅,而且此前都比美国更快。

 

  丰厚的研发线正酝酿生物类似药市场的大爆发,美国无疑是个必争之地,因而有必要分析FDA的审评思路。

 

  Zarxio(山德士公司):原创生物药:优保津(非格司亭,安进)

 

  山德士公司已经于20159月在美国销售Zarxio。根据美国联邦上诉法院的裁定,按照《生物制品价格竞争和创新法案》(BPCIA),生物类似药获得批准后必须在180天的商业营销通知期后才能上市。

 

  尽管山德士公司的Zarxio比目标日期提前了将近2个月获得FDA批准,但是美国监管机构在批准生物类似药上仍然持传统思维。而与之相对应,欧盟在生物类似药审批过程上就更加顺畅。

 

  Zarxio是安进公司优保津(非格司亭)的生物类似药在美国上市的版本,欧盟早在2009年就批准了该产品。由于ZarxioFDA批准的首个生物类似药,美国缺乏相关的审批指南文件。

 

  20147月,FDA接受山德士Zarxio351k)申请。当时,Zarxio已经在超过40个国家上市销售,患者暴露天数(patient-exposure days)将近600万,而且Zarxio已经提交EMA申请的全套记录和所有分析、非临床和临床数据,但FDA仍旧要求提供更多的数据。

 

  为了在美国获得批准,山德士开展了Zarxio与优保津的一项关键性“头对头”研究。这项名为PIONEER研究结果显示,对于接受化疗导致骨髓抑制的癌症患者,两个药物均可降低中性粒细胞严重减少的持续时间(Zarxio1.17天,优保津为1.2天)。第1周期的绝对中性粒细胞计数恢复时间的平均值也相似,而且没有发现针对rhG-CSF的免疫原性和抗体。

 

  在接受Zarxio申请后不到6个月,FDA的一个专家委员会同意,认为研究数据显示与参比品相比,Zarxio在所有适应症上都显示出很高的相似性。8周后,FDA批准了Zarxio,批准适应症与参比品优保津完全一致,但并没有提及该药为生物类似药。

 

  InflectraCelltrion公司):原研生物药:类克(英夫利西单抗,Janssen-Biotech

 

  在FDA接受Zarxio申请后仅几周(2014年),Celltrion公司就向FDA提交了英夫利西单抗(Inflectra)的351k)。但是,Inflectra直到20164月才获得批准。也就是说,山德士获批的首个生物类似药的经历其实算是顺利,而且并非常态。

 

  当时,Celltrion的这个生物仿制药已经在包括加拿大、日本和欧盟在内的50多个国家获得批准(商品名为RemsimaInflectra,赫升瑞通过授权许可协议销售使用)。在提交申请之前,Celltrion就与FDA进行了多次讨论,并开展了额外的临床试验以确定Remsima与欧美市场上的原研药类克(英夫利西单抗,Jassen Biotech生产)具有生物等效性。这些研究进行了超过6个月,以评估安全性和药代动力学和药效动力学(PK/PD)的等效性。与Zarxio相同,FDA要求除了已有的全球临床试验数据外,还要加上这些桥接研究的信息,然后该机构定下了专家委员会会议的召开时间。

 

  之后审评就陷入僵局。FDA要求更多的数据,但Celltrion不能在原定的20153月专家委员会会议召开时提供这些数据,从而导致专家委员会会议召开日期往后拖了11个月,并使得Celltrion在美国销售的合作方赫升瑞(Hospira,现被辉瑞收购)无法按照预期在2016年晚些时候在美国上市这个生物类似药。

 

  Erelzi(山德士公司):原研生物药:恩利(依那西普,安进)

 

  刚刚获批的Erelzi的申请是于去年10月被FDA接受。原研药恩利(依那西普)是TNF抑制剂,已经获得批准用于多种自身免疫疾病,2015年销售额高达87亿美元,是安进销售额最高的生物药,占该公司当年销售额的26%

 

  山德士向FDA提交的生物类似药授权申请中,有分析、功能、临床前和临床研究数据。山德士披露,这些数据包括来自两项关键性美国临床试验的结果,其中一项是健康志愿者的PK研究,另一项是慢性斑块型银屑病患者参加的验证性安全性和有效性研究。

 

  一个月后,FDA接受了山德士提交的另一个生物类似药申请。这个药的参比品是安进的Neulasta,申请包括有来自3项关键性试验的数据——一项健康志愿者的PK/PD研究,两项乳腺癌患者的疗效和安全性对照研究。

 

 



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